Sam, Clover et Alex sont d'inséparables amies, étudiantes à l'Université Mali U. Mais elles sont surtout les Totally Spies !, de redoutables espionnes ! Au programme de leurs nouvelles aventures : du gros sabotage de mariage, un acteur trop beau kidnappé, des gâteaux trop bons en guise d'armes de braquage, un personnage du XIIIe siècle venu se balader en ville ou encore des disparitions de chiens de concours ! Heureusement que Jerry, le chef du Woohp (World Office Of Human Protection) leur a prévu des tas de nouveaux gadgets !